调查与研究｜被忽视的结核病与PM25

  过去的这个冬季，中国北方强霾事件发生的频率和维持的时间再次引发人们的关注。雾霾对社会付出的经济和健康代价逐渐受到重视，并且慢慢的变多地被评估出来。

  近期，复旦大学公共卫生学院王伟炳副教授领衔的流行病学教研室结核病课题组，与阚海东教授领衔的环境卫生教研室大气污染课题组合作的文章发表在国际环境科学领域权威期刊《全环境与科学》（《Science of the Total Environment》）上。

  《全环境与科学》是一本关注全球环境的原创研究的国际杂志，涉及领域包括大气、水圈、生物圈、岩石圈和人类活动等，和顶级医学期刊《柳叶刀》同隶属于荷兰知名的国际多媒体出版集团Elsevier。

  据世界卫生组织估计，中国每年新增92万名结核病患者。在已发现的患者中，虽然报告的治愈率接近90%，但耐多药结核病患者的治愈率 55%左右。上述课题的研究对象总数为4444人，其中男性3290人，女性1154人，年龄段在40岁以上的占73.1%。王伟炳所在的团队用的是一个在2008年组建的（病人从2002年开始收集）历史队列，每过一段时间随访这批病人，观察他们是否死亡、以及为什么死亡的疾病结局。

  研究人员最终发现，结核病人的PM2.5长期年平均暴露浓度每上升1μg/m³，其因结核病死亡的风险增加20%，因并发呼吸道肿瘤死亡的风险增加30%，因并发其它慢性呼吸系统疾病死亡的风险增加9%，增幅均高于PM2.5对一般人群3%以下的影响水平。

  研究同时显示，PM2.5对结核病死亡风险的影响在60岁以上的老年人群体中较为明显，在＜60岁的人群中则不太明显。王伟炳表示，这可能与老年人呼吸道敏感性比较高、更易受到大气污染的影响有关。此外研究还发现，在上海结核病的死亡有一定的地域差异，通常城区会高于郊区，是因为城区的人口老龄化程度更高。

  王伟炳：由于其是一种古老的传染病，结核病在某些特定的程度上被忽视了。它在中国的发病率是比较高的，全世界排第三，印度第一。中国之前是第二，去年被印度尼西亚取代了。

  从整个传染病防控的体系来讲，我们一般比较关注那些新的、传播速度比较快的传染病，比如流感、SARS等，结核病从某些特定的程度上来讲是被忽视的。但是从这篇研究结核病死亡的文章中能够正常的看到，按照死亡的人数来讲，结核病是要远高于其他疾病的。我们讲“疾病负担”（Burden of Disease），其中一个很重要的指标主要是因为这个疾病死掉了多少人。

  根据世界卫生组织2015年的统计，中国的结核病负担占全球结核病总负担的10%。已知的结核病风险因素包括营养不良、艾滋病毒感染等，周围空气污染物也是影响因素之一。识别结核病风险因素可以帮助我们减轻结核病疾病负担。

  王伟炳：一个传染病的流行无非是三个因素：传染源比较多、传播途径容易实现和易感者（容易被传播的那些人）。

  从传染源来讲，中国的基数一直是比较大的。尤其是在农村地区，有很多病人，都是传染源。这是很重要的一个原因。

  其次关于传播途径，结核病是以人群密度为基础的传染病，一定要人跟人之间的密度达到某些特定的程度，才会传播开来。当传染源降低到某些特定的程度，像美国这样的国家，人口密度非常小，就不容易出现爆发疫情。但是在中国，本身人群的密度比较高，传染非常容易实现。

  另一个重要的原因是防治。卡介苗大多数都用在儿童结核特别是重症结核的预防，成人中保护率已经很低。一些最新的研究也指出，卡介苗对于儿童的重症型结核病有一定的预防效果，但到成年人，基本上已经无效果了。一部分原因是疫苗本身抗体的衰退，另一方面，卡介苗用的是一百多年前的毒株做疫苗，它已经不适应现在的细菌了。当然我们从始至终在研制新型疫苗，但是还没有可以推广出来。所以现在缺少真正有效的预防措施。

  中国结核病规范治疗始于1992年，也就是说，1992年之前所有的结核病治疗是不规范的、间断性的，病人愿意治就治，不治就不治。中国在结核病治疗这一块现在面临几个问题，一是我们的耐药性非常高，不容易治好。另一个是复发率非常高。在我们的研究当中，“复治病人”是非常多的。有很大一部分病人是在年轻的时候治疗不彻底，导致年纪大的时候复发。所以老年人当中，结核病的复发率非常高，它的治疗效果又不是很理想，其呼吸道对于污染物又比较敏感，这一系列的因素都可能会导致我们正真看到的这个结果。

  王伟炳：一般的欧美人不被推荐打卡介苗，并不是说他们的抵抗力强，不易得这种疾病，而是因为他们基础传染源的人数很少，所以平时接触病人感染的风险很小。这些国家不推荐每个人都接种卡介苗。

  很多欧美人到了中国要接种卡介苗，因为中国本身的传染源比较多，他们的风险可能比一般的中国人更高。

  关于抗结核病，国际有几个重要的组织，其中重要的一个是国际防痨联盟。2012年的WHO（世界卫生组织）会议上，与会的卫生部部长们呼吁WHO在2014年确立2015年后的结核病防治策略和与之相适应的结核病控制目标。全球结核病项目组通过与各个国家、WHO成员国和地区的官方机构和合作伙伴沟通，制定了终止结核病策略的基本框架。愿景是“一个没有结核病的；没有因结核病而死亡、忍受痛苦和折磨的病人”。目标是消除结核病的全球流行。目前，全球结核病控制正朝着这个方向稳步发展。

  国内在这方面还比较忽视，你可以比较艾滋病跟结核病，国家对艾滋病的投入要远高于结核病，其实从业内人士来看的，结核病的防治要比艾滋病难得多。结核病是空气传染病，而艾滋病的传播途径主要是性行为、血液，相对来说是比较容易控制的传播途径。

  这两个疾病都有社会原因，都不是通过医学途径能够完全解决的，都一定要通过社会进步才能够推动。国家对结核病的重视不如艾滋病，有一个原因可能是结核病的政治敏感性不是特别突出。

  另一个是科学技术进步，在结核病的预防和治疗上，我们的进步比较缓慢。这背后有几个原因：一是制药公司对传染病的兴趣要比那些慢性病低得多，你能够理解，慢性病特别是肿瘤，现在药物的利润空间非常大。二是涉及到专利开发的问题，传染病会给这些（制药）公司压力，请他们开放专利，减少相关成本，使大家能尽快地防治这个疾病，但是对公司来说，它会缺少研发新药的动力。

  此外，预防疾病意识与受教育程度也在某些特定的程度上限制了疾病的发生和发展。欧美疫情为何会迅速下降，但是中国、印度、印度尼西亚、非洲这些国家为什么疫情多，这跟人们本身的受教育程度，以及对防治知识的匮乏有关系。

  王伟炳：PM2.5这些年的变化其实不是特别大。但是从月或者天的尺度去看的话，你确实能看到不少问题。比如奥运会期间PM2.5的浓度一下子下降，奥运会之后马上就上升，这中间还包括季节的变化。这些现象提示了很多问题。说明我们在空气污染治理这方面，有很多可以做的。

  澎湃新闻：研究多个方面数据显示，从2000年到2005年期间，上海地区结核病人在PM2.5污染中的暴露指数有了一个明显幅度的增长，从2000年的39.98μg/m³上升到了2005年的52.28μg/m³，此后则一直维持在53μg/m³左右的水平。PM2.5污染暴露指数先升后平的原因是什么？

  王伟炳：该项随访研究开始时，PM2.5或者说空气污染问题还不像现在这样引起关注。这项研究始于国家“十一五”传染病重大专项，后来“十二五”重大专项接着进行了连续研究，起初的目的不是为了研究大气污染，而是为了找到结核病病人死亡的根本原因及危险因素。后来发现，结核病的死亡中，贡献最大的是肺部感染，与原有知识产生了出入。经验上认为，糖尿病等疾病才会在很大程度上影响结核病的发生和死亡。这让我们开始关注起空气污染的因素。

  在这项研究中，得出来的风险系数（HR）要远高于此前的研究，这可能与中国较高的PM2.5值有关。根据世卫组织2014年全球死亡率和PM2.5暴露相关性的曲线μg/m³，而美国和欧洲分别只有12μg/m³和13μg/m³。

  王伟炳：针对这项研究，我们本身就有一个假设。我们从假设入手，去验证原来的设想：假设PM2.5与结核病死亡之间有关联。

  我们首先确定的一点是，PM2.5的路径肯定会改变结核病死亡的过程。当然在观察的过程中，我们会看是否有其他的污染物也会产生一定的影响，所以就看到了臭氧，还有别的一些暴露物。

  在这个过程中，臭氧是一个比较独特的因素。这篇文章原先的研究发现包括臭氧对结核病的死亡有很大影响。当时《全环境与科学》杂志的编辑给我们提了一个建议，他希望我们先不要突出臭氧的这个结论，希望我们将来做进一步的证实。

  如果我们真的要把一个病因跟疾病的结局联系起来，生物学上一定要有一个说得通的机制。若无法从生物学上来解释这样的一个过程，那么可能暂时还不适合把这点拿出来。因为公众跟科学工作人员不一样，公众一旦知道了这样的结果，会产生恐惧或者其他负面情绪。

  另外，不知道你有未曾发现，PM2.5在这项研究当中对结核病的影响效应是非常强的，在别的国家都没这么强的效应。当时论文的三位评阅人中有两位都质疑了这一点，我们做了仔细的讨论、斟酌和回应。一种原因是我们本身暴露的值比较高，污染程度比较高。另一个原因是，我们的研究对象是结核病病人，本身他对于呼吸道污染物比较敏感，污染物一旦升高，马上就会反应出一些死亡的特征和变化。而且，结核病在中国是一个老年人的传染病。

  澎湃新闻：目前国内外关于空气污染和结核病死亡关系之间研究的情况是怎样的？

  王伟炳：关于空气污染和结核病死亡之间的关系研究，目前国际上还比较少，但我参与的国际抗痨联盟已经成立了一个与大气污染和结核病相关的专业小组，开始着手这方面的研究。国内基本还没有涉及这方面的研究。

  这个专业小组成立了十多年，但讽刺的是，2014年在西班牙召开的国际防痨会议上，有关大气污染和结核病的专场，整个会议一开始只有三个人参加，包括我和台湾的两位专家。

  目前国际上对大气污染和结核病相关性的认识依然非常有限，尤其是在致病机理上。研究难以开展的重要原因，一种原因是研究这样的领域的科学家很少。另一方面，发达国家结核病的疫情比较低，病人数量少，往往研究不出阳性的结果。而在结核病疫情较严重的中低收入国家，则缺少足够的经济保障和研究能力，来支撑这方面的研究。

  接下去，我所在的团队会继续做机制方面的研究，通过宏基因组技术，细化到大气的化学组分，比如硫化物、PM中的微生物，来研究大气污染的成分中究竟是哪一些原因影响了结核病的发生、死亡等。

  澎湃新闻：做一项流行病调查的时间很长，中间会不可能会出现一些新的理论或者发现，使你们调转研究方向，或者着重在哪一块进行研究？

  王伟炳：虽然调查研究可能是一个相对来说还是比较长的时间，但是疾病本身的发生、发展也需要一定的时间，十几年对于疾病的演变而言并不长，慢性病的时间可能就更长了，所以我们会去追求一个纵向的、跨时空的研究过程。最有名的是美国Framingham小镇一个有5000多人的心脏病的队列，这项队列研究已经做了七、八十年了。全世界心血管疾病研究的一半证据来源于这项研究。可见对于疾病研究，这样的队列研究是很重要的。